Santiago fut un des points de départ de la guerre d’indépendance de 1868 : les noms de Francisco Vicente Aguilera, d’Antonio et José Maceo, du père de la patrie Carlos Manuel de Céspedes et de José Martí, fondateur du parti révolutionnaire cubain, sont attachés à la ville.
C’est à Santiago que Fidel Castro conduisit, en 1953, l’attaque de la caserne de la Moncada, contre le régime du dictateur Battista.
En 1956, lors du débarquement des Barbudos à bord du Granma, Santiago se souleva contre le régime de Battista. Et c’est Santiago que Fidel Castro choisit, en 1959, pour annoncer la Victoire de la révolution.
C’est du palais Baccardi Moreau qu’Ernesto "Che" Guevara prononça en 1967 son dernier discours avant de partir pour la Bolivie.
C’est à nouveau de Santiago que Fidel Castro proclama en 1989 la ville Berceau de la révolution.
Les édifices d’époque coloniale les plus importants se trouvent sur le Parque de Céspedes. Cette place porte le nom du père de la patrie Carlos Manuel de Céspedes (1819-1874), riche propriétaire terrien du sud-est de l’île qui fut, avec Francisco Vicente Aguilera, l’un des premiers à libérer ses esclaves en 1868 pour engager la Guerre des Dix Ans, première grande guerre d’indépendance de Cuba.
Diego Velázquez de Cuéllar (1465-1524) fut gouverneur de Cuba de 1511 jusqu’à sa mort. Conquérant de l’île, administrateur des possessions espagnoles et rival de Cortès dont il tenta vainement de contrecarrer les ambitions au Mexique, il habita dans cette demeure transformée aujourd’hui en musée.