Le nom de Bosra est gravé à Karnak dans une liste de places-fortes assujetties par le pharaon Thoutmosis III (1478-1426) lors de ses campagnes. Cependant, la ville ne se développe réellement qu’à partir du IIe siècle av. J.-C.
C’est alors la deuxième capitale des Nabatéens, au débouché des routes caravanières et au contact des villes héllénistiques de la Décapole séleucide parmi lesquelles Qanawat.
Convoitée par Rome en raison de sa richesse agricole, la région de Bosra devient romaine à la chute des Séleucides. Elle est traversée par la Via Nova Trajana et Bosra sera, en 106 après J.-C., la capitale de la nouvelle province romaine d’Arabie. C’est à cette époque qu’est édifié son théâtre de 17 000 places, l’un des plus grands de l’Orient.
Bosra est christianisée dès le IIIe siècle et se couvre alors d’églises et d’une cathédrale dédiée aux saints Serge et Bacchus. À l’issue de la conquête arabe, la ville est convoitée à la fois par les Byzantins et les Arabes. Le théâtre sera fortifié par Nour-ed-Din et intégré par les Ayoubbides à la construction d’une citadelle dont les vestiges ont été préservés.